Гепатоэнцефалопатия

Ветврач Сотников В.В.

Источник: Материалы конференции «Ветеринарная медицина — теория, практика и обучение, СПб, 2006 г.

Печёночная энцефалопатия (гепатоэнцефалопатия) потенциально обратимое расстройство нервной системы обусловленное метаболическими расстройствами, возникающими в результате печеночно клеточной недостаточности и или портосистемного шунтирования крови.

На сегодняшний день патогенез гепатоэнцефалопатии неясен, наблюдается сложный комплекс нарушений ни одно из которых не обеспечивает исчерпывающего объяснения.

Печеночная энцефалопатия развивается при ряде синдромов, при острой печеночной недостаточности, циррозе печени, липидозе печени у кошек, врожденных портокавальных анастомозах, важную роль играет печеночноклеточная (паренхиматозная) недостаточность.

Хроническая гепатоэнцефалопатия наблюдается у больных животных с портокавальным шунтированием или с патологией портальной вены (гепатопортальная микроваскулярная дисплазия)

Различные симптомы печеночной энцефалопатии, вероятно, отражают количество и тип образующихся метаболитов. Кома при острой печеночной недостаточности часто сопровождается психомоторным возбуждением и отеком мозга, заторможенность и сонливость, характерны для хронической энцефалопатии, иногда понижение температуры тела, повреждение астроцитов нарушение гематоэнцефалического барьера, что в свою очередь может привести к осложнениям воспалительного характера в ЦНС.

Клиническая картина

При печеночной энцефалопатии поражаются практически все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина представляет собой комплекс различных синдромов включающих в себя неврологические и психические нарушения. Разнообразие клинических симптомов при гепатоэнцефалопатии связано с повреждением глутаматных рецепторов. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественника глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобаждается при помощи кальций зависимого механизма. Высвободившейся глутамат может взаимодействовать с глутоматными рецепторами любого типа, находящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается глутамин при помощи глутаминсентитазы. При этом используется аммиак. Развивающееся при гепатоэнцефолопатии нарушения включают увеличение содержания аммиака в головном мозге, повреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. Гепатоэнцефалопатия может проявляться по разному. Глубокие сухожильные рефлексы могут быть повышены, мышечный тонус на некоторых стадиях повышен. Могут быть судороги мышечные подергивания, у некоторых пациентов нарушается координация движений. Ухудшение состояния у некоторых пациентов бывает после приема пищи. Во время комы рефлексы ослаблены и исчезают. Наблюдается вялость, сонливость, понижение температуры тела.

Исследование спинномозговой жидкости

Специфических изменений в ликворе при гепатоэнцефалопатии не обнаружено.

Возможно повышение глутамина.

Электроэнцефалография

При гепатоцеребральной дистрофии у большинства пациентов наблюдаются изменения в ЭЭГ в виде медленных волн, могут быть высокоамплитудные дельта волны, эпилептическая активность. Этот метод помогает при диагностике печеночной энцефалопатии и оценке результатов лечения. Изменения на ЭЭГ выявляются на ранних этапах до появления клинических симптомов. Они неспецифичны и могут проявляться при других патологических состояниях, например при уремии.

Клинические варианты печеночной энцефалопатии.

Острая гепатоэнцефалопатия может развиться спонтанно под воздействием предрасполагающих факторов особенно у больных с билирубинемией и асцитом после удаления большого количества жидкости, что повидимому связано с потерей воды и электролитов, способствуют развитию комы богатая белками пища, угнетение функции печеночных клеток вызванные анимией и сниженим печеночного кровотока. Больные с острой энцефолопатией плохо переносят хирургические операции. Усугубление нарушений функций печени происходят в следствии крвепотери, анестезии, шока. Развитию печеночной энцефолопатии могут способствовать инфекционные заболевания особенно в тех случаях когда они осложняются бактеримией. Кома может возникнуть из за богатой белками пищей или длительных запорах.

Развитие хронической гепатоэнцефолопатии обусловлено значительным портосистемным шунтированием. Шунты могут быть врожденными наиболее часто встречаются у йоркширских терьеров. Шунты могут быть преобретенными, они могут состоять из множества мелких анастомозов развившихся у больных циррозом печени или из крупного коллатерального сосуда. Выраженность гепатоэнцефолопатии зависит от содержания белка в пище. В данном случае постановка диагноза может вызвать затруднения. Диагноз становиться очевидным если при переходе на низкобелковую диету состояние пациента улучшается. Данные энцефолографии могут помочь в постановке диагноза.

Гепатоцеребральная дегенерация.( Миелопатия )

Миелопатия развивается после длительной хронической печеночной энцефолопатии. Связана с очаговыми повреждениями головного мозга. Могут наблюдаться эпелептические припадки, а так же нарушение двигательной функции синдром поражения мозжечка и базальных ядер мозга.

Патогенез.

Метаболическая теория развиния гепатоэнцефолопатии основывается на обратимости ее основных расстройств при обширных церебральных нарушениях. Не существует единственного метаболического нарушения вызывающего гепатоэнцефолопатию в основе ее лежат снижение печеночного клиренса образующихся в кишечнике веществ как в следствие печеночноклеточной недостаточности так и значительного шунтирования , а так же нарушения метаболизма аминокислот. Оба эти механизма ведут к нарушениям в церебральных нейротрансмитерных систем. В патогенезе гепатоэнцефолопатии участвуют несколько нейротоксинов особенно аммиак и несколько нейромедиаторных систем взаимодействующих между собой. У каждого больного находящегося в состоянии комы или прикомы кровь может попадать из воротной вены в системные вены минуя печень и не проходя детоксикацию. У больных с нарушением функции гепатоцитов например при остром гепатите, кровь шунтируется внутри печени. Поврежденные гепатоциты не в состоянии в полной мере проводить детоксикацию крови портальной системы, поэтому кровь поступает в печеночные вены с токсинами. При циррозе кровь из воротной вены минует печень по большим естественным коллатералям поступает в системные вены. Кроме того в пораженной циррозом печени вокруг долек образуются портопеченочные анастомозы венозные анастомозы, которые функционируют как внутрипеченочные шунты.

Аммиак и глутамин.

В патогенезе гепатоэнцефалопатии аммиак наиболее изученный фактор.аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около пловины аммиака поступающего из кишечника синтезируется бактериями, а оставшаяся часть образуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глутамин. Нарушение цикла мочевины ведут к развитию энцефолопатии. Уменьшение количества мочевины в крови может служить показателем развивающейся гепатоэнцефолопатии. Уровень аммиака повышен в крови у 90% пациентов, содержание его в головном мозге может быть тоже повышено. При пероральном получении солей аммония у некоторых пациентов может развиться гепатоэнцефолопатия. Сама по себе гипераммонеимия связана со снижением проведения возбуждения в ЦНС. Интоксикация аммиаком ведет к развитию гиперкинетического предсудрожного состояния. При гепатоэнцефолопатии основные механизмы действия аммиака заключается в прямом воздействии на мембраны нейронов или на постсинаптическое торможение и в опосредованном нарушении функций нейронов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В головном мозге цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака происходит различными путями. В астроцитах под действием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиака синтезируется глутамин. В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного возбуждающего медиатара) истощается и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и альфакетаглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью гепатоэнцефалопатии. Трудно оценить вклад аммиака в развитие гепатоэнцефолопатии, так как при этом состоянии наблюдается изменение в других нейромедиаторных системах. У 10% пациентов уровень аммиака нормальный. Производные метионина, особенно меркаптаны вызывают гепатоэнцефалопатию, поэтому использование метионина в качестве лекарственного препарата недопустимо. Имеются данные что при гепатоэнцефалопатии некоторые токсины такие как аммиак, жирные кислоты, фенолы, меркаптаны действуют как синергисты.

При гепатоэнцефолопатии передача импульсов в катехоламиновых и допоминовых синапсах головного мозга подавляется аминами, образующимися под действием бактерий в кишечнике при нарушении метаболизма предшественников нейромедиаторов в головном мозге. Декорбоксилирование в кишечнике некоторых аминокислот ведет к образованию беттафенилэтиламина, тирамина и октопамина-ложных нейротрансмитеров. Они замещают истинные нейромедиаторы. Изменение доступности предшественников медиаторов препятствует нормальной нейропередачи. У больных с заболеваниями печени возрастает содержание в плазме ароматических аминокислот- тиразина, фенилаланина, триптофана, что обусловлено нарушением их дезаминированием в печени. Одновременно понижается содержание аминокислот с разветвленной цепью-валина, лейцин, изолейцина, связанное с увеличением их метаболизма скелетных мышцах и почках в результате гиперинсулинимии, характерной хронической печеночной недостаточностью. Эти две группы аминокислот конкурируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет ароматическим аминокислотам проникнуть через нарушенный гематоэнцефалический барьер. Высокий уровень фенилаланина в головном мозге приводит к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротрансмитеров фенилэтаноламина и октопамина. При заболеваниях печени повышается содержание триптофана в спинномозговой жидкости и головном мозге. Триптофан является предшественником нйромедиатора серотонина. Серотонин участвует в регляции уровня возбуждения коры головного мозга и цикла сон-бодрствования. При гепатоэнцефолопатии наблюдаются другие нарушения метаболизма серотонина. Является ли нарушение в этой системе первичным дефектом , нуждается в дальнейшем изучении. Тяжесть гепатоэнцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. Кале больных циррозом печени активность бензодиазепиновых соединений в пять раз выше. Повышение чувствительности к бензодеазипинам подтверждает участие этой нейромедиаторной системы в развитии гепатоэнцефолопатиии.

Другие метаболические нарушения.

При гепатоэнцефолопатии может развиться гипогликемия. По мере усугубления печеночной недостаточности наблюдается прогрессирующее нарушение обмена углеводов. Мозг при гепатоэнцефолопатии становится чувствителен к воздействию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений,сепсису, артериальной гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме. Это надо обязательно учитывать при проведении операций и введении в наркоз больных с гепатоэнцефолопатией.

Диагностика гепатоэнцефалопатии

Лабораторная диагностика гепатоэнцефалопатии

Биохимические и гематологические показатели, полученные в результате рутинных тестов, дают возможность лишь предполагать наличие гепатоэнцефалопатии, более полезными в этом отношении будут тест на концентрацию аммиака в крови, проверка толерантности к аммиаку, проверка содержания желчных кислот в сыворотке. Гематологические показатели у животных с гепатоэнцефалопатией не являются специфическими и могут включать слабую анемию, пойкилоцитоз, микроцитоз. Подобно этому, изменения сывороточных концентраций биохимических показателей, ассоциированных с болезнями печени (АЛТ, ACT, альбумин, билирубин, глюкоза и калий), обычно не специфичны, сочетание низкого альбумина низкой мочевины может говорить о наличии поражений печени вызывающих гепатоэнцефалопатию концентрация в крови азота мочевины обычно очень низка (менее 6 мг/100 мл). У животных с гепатоэнцефалопатией наблюдается дыхательный и метаболический алкалоз. Дыхательный алкалоз является вторичным по отношению к гипервентиляции, а метаболический алкалоз является результатом гипокалиемии и сильной рвоты.

Концентрация аммиака в крови обычно оценивается в образцах крови, взятой из артерии, и сыворотка должна быть отделена от клеток в течение 30 мин. Следует подчеркнуть, что степень серьезности неврологических признаков не всегда связана со степенью гипераммонизации. Некоторые энцефалопатические животные имеют нормальную концентрацию аммиака в крови, в то время как у других животных с минимальными неврологическими расстройствами наблюдается значительное повышение концентрации аммиака. Если повышенная концентрация аммиака (более 120 мкг/100 мл для собак) будет обнаружена спустя по крайней мере 6 час после приема пищи, это будет иметь большое значение для диагноза.

Для проверки толерантности к аммиаку измеряют разницу между величинами концентрации аммиака per os перед приемом и спустя 30 мин после приема NH₄Cl в дозе 100 мг/кг. Из-за риска вызвать гепатоэнцефалопатию эту проверку следует проводить осторожно и только на тех собаках, у которых неврологическое расстройство минимально, а концентрация аммиака нормальная и устойчивая. Для собак проверка толерантности к азоту может быть также выполнена путем ректального введения 5%-ного NH₄Cl.

Концентрация аммиака в крови не является диагностическим показателем гепатоэнцефалопатии у кошек, поскольку у этих животных отсутствует способность синтезировать аргинин, который участвует в детоксикации аммиака в печеночном цикле Кребса-Гесельстайна. Более того, у кошек с длительной анорексией иногда наблюдается повышенная концентрация аммиака в крови. Принудительный прием аммиака per os, проведенный на кошке с устойчиво высокой концентрацией аммиака в крови, может вызвать у животного гепатоэнцефалопатию, кому и может даже привести к гибели животного.

Концентрация сывороточных желчных кислот, измеренная натощак и спустя 2 часа после приема корма, считается безопасной и в равной степени достоверной проверкой для оценки функции клеток печени (см. Таблицу ). Кроме того, никакой особой обработки образцов не требуется, поскольку сами они относительно стабильны. Концентрация желчных кислот в крови является очень полезным показателем для постановки диагноза гепатоэнцефалопатии у кошек.

Таблица. Общее содержание желчных кислот в сыворотке (нормальные значения для собак и кошек в мкмоль/л)

Печеночная энцефалопатия

(с) Ветеринарный центр лечения и реабилитации животных «Зоостатус».

Варшавское шоссе, 125 стр.1.

Печеночная энцефалопатия – это патология, которая проявляется поражением нервной системы вследствие выраженной печеночной недостаточности, при утрате функционала печени более чем на 60%, или при такой аномалии развития, как портосистемный шунт.

У здорового животного печень является защитным фильтром, нейтрализующим нейротоксины, которые образуются в просвете кишечника и затем всасываются в кровь. При патологии печени нейротоксины с током крови доставляются к структурам нервной системы и вызывают поражение клеток коры головного мозга.

Первичный фактор, поражающий нервную систему — это аммиак, который не метаболизируется в полной мере.

Предрасположенность

Портосистемные шунты обычно диагностируются у молодых собак, у взрослых диагностируется при наличии сопутствующих заболеваний печени. Чаще заболевание встречается среди представителей следующих пород: йоркширский терьер, мальтийская болонка, ирландский волкодав, такса, миниатюрные шнауцеры, австралийская овчарка.

Нецирротическая портальная гипертензия встречается у доберманов.

Хронические гепатиты распространены среди собак пород вест-хайленд-уайт-терьер, коккер-спаниель, доберман-пинчер.

Аномалии метаболизма меди в печени отмечается у бедлингтон-терьеров.

Клинические признаки

Печеночная энцефалопатия может протекать в острой или хронической форме, что зависит от первичного заболевания, которое привело к данной патологии. Течение болезни бывает прогрессирующим (с постепенно нарастающей тяжестью симптомов) или эпизодическим.

• Изменения привычного поведения — питомец перестает адекватно реагировать на происходящее вокруг: отказывается от игр, прячется, ходит без какой-либо цели. Часто заметно снижение умственных способностей, изменение личности, угнетение, ступор. Эти признаки случаются эпизодично и обычно связаны с потреблением корма с высоким содержанием белка (проявляются через 1-3 часа после приема пищи). Иногда эти признаки нарастают постепенно, в течение нескольких дней, месяцев или даже лет.
• Вялость;
• Приступы судорог (также, как правило, после приема пищи);
• Полиурия/полидипсия (повышенное мочеиспускание и жажда);
• Периодическая рвота;
• Хроническая диарея;
• Отказ от корма, вялый аппетит
• Слюнотечение.

При более тяжелом течении заболевания (как правило, при длительно проявляющихся ранних клинических симптомах) могут наблюдаться более тяжелые проявления:

• цереброкортикальная слепота (потеря зрения, при которой зрачки слепого животного нормально реагируют на свет);
• общая слабость;
• тремор (дрожь);
• длительное слюнотечение (редко встречается у собак, чаще отмечается у кошек);
• угнетение сознания, вплоть до комы;
• тяжелые множественные эпилептические приступы (редко у собак, более распространено у кошек).

Диагностика

Необходимый минимум исследований при подозрении на печеночную энцефалопатию: общий клинический и биохимический анализы крови, тест на желчные кислоты, анализ мочи.

Тест на желчные кислоты выполняется дважды — первая проба натощак; вторая проба через 2 часа после кормления (анализ крови из вены).

Для гепатоэнцефалопатии характерно нормальное или увеличенное содержание желчных кислот в пробе натощак и значительное (в 6-10 раз выше нормы) повышение их уровня в сыворотке крови, взятой после кормления.

Биохимический анализ крови часто показывает гипоальбуминемию (сниженный альбумин), может быть умеренно повышена мочевина при нормальном или сниженном (при потере мышечной массы) уровне креатинина. Иногда отмечается гипокалиемия (снижение уровня калия). Может выявляться пониженный уровень холестерина в крови.

У животных с печеночными шунтами достаточно часто наблюдается микроцитарная анемия.

В моче могут наблюдаться кристаллы биурата аммония или формируются более крупные конкременты (камни). Камни этого типа (ураты) наиболее часто встречаются при портосистемных шунтах.

Дополнительные методы диагностики могут выявить изменения, характерные для патологии:

• Рентгенография у животных с печеночными шунтами или с терминальной стадией цирроза может выявить значимое уменьшение размера печени;
• Ультразвуковое исследование также может выявить уменьшение размеров печени, кроме того, УЗИ в некоторых случаях идентифицирует аномальные сосуды. Доплерография может выявить аномальный кровоток, однако не может рассматриваться как экспертный метод.
• Портография может показать наличие аномальных сосудов;
• МРТ печени также может показать портосистемные шунты;
• Биопсия ткани печени позволит определить первичное заболевание печени.

Симптомы, характерные для печеночной энцефалопатии, могут быть вызваны рядом других патологий, которые необходимо исключить при постановке диагноза.

Лечение

Один из основных способов лечения энцефалопатии (снижения клинических проявлений) — это контроль уровня мочевины и образования из нее аммиака в кишечнике. Низкий уровень рН (кислая среда) в кишечнике угнетает работу уреазы (фермента, который расщепляет метаболиты до токсических продуктов), уменьшает микрофлору, продуцирующуюу этот фермент, и снижает всасывание аммиака: большая его часть преобразуется в аммоний и выводится с калом.

Следующий важный фактор для уменьшения синтеза аммиака — это диета: смена источников и количества белков способствуют подавлению работы уреаз.

При лечении патологии применяется небольшое количество лекарственных препаратов в низких дозах.

Начальное лечение

Изначально лечение должно быть направлено на восстановление водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса, а также, что крайне важно, на подавление синтеза и всасывания токсинов в ЖКТ. Выбор средств на начальном этапе лечения зависит от первопричины патологии. Если энцефалопатия связана с наличием портосистемного шунта, то показана хирургическая операция. Перед проведением хирургического лечения животное должно быть медикаментозно стабилизировано. При остром кризисе показана голодная диета. В дальнейшем животное необходимо кормить часто и понемногу. В качестве источника белка должны использоваться молочные продукты и растения. Для нормальной дефекации следует добавить в рацион водорастворимую клетчатку.

Доступны и могут быть рекомендованы коммерческие корма с низким содержанием белка (hill s k/d, royal canine renal и др.).

Также в терапии печеночной энцефалопатии применяются:

• Антибиотики (назначаются совместно с лактулозой) — для подавления бактерий в кишечнике, которые синтезируют уреазу и тем самым увеличивают концентрацию токсических соединений в просвете ЖКТ.
• Лактулоза (синтетический углевод).
• Клизмы для нормализации дефекации.
• Лекарственные препараты для подавления кровотечения в ЖКТ. Пациенты с этой патологией склонны к образованию язв в желудочно-кишечном тракте. Выделяющаяся при этом кровь — источник значительного количества протеина, из которого в кишечнике синтезируется аммиак. Необходимо проверить фекалии на присутствие паразитов и при необходимости использовать подходящий антигельминтик.
• Препараты для подавления рвоты: метоклопрамид, ондансетрон.
• Препараты для купирования судорожных приступов. У животного следует проверить уровни глюкозы и электролитов (кальций, калий, натрий). Все препараты требуют строгого контроля ветеринарного врача.
• Лекарственные препараты для снижения внутричерепного давления.

Поддерживающая терапия

Для поддержания водно-электролитного баланса важную роль играет инфузионная терапия. Дегидратация (недостаток жидкости в организме) вызывает увеличение концентрации мочевины в крови, что приводит обострению патологии (так как излишки мочевины поступают в кишечник, и из них синтезируется аммиак, который всасывается в кровь.

При недостаточном уровне альбумина рекомендуется переливание плазмы крови.

Прогноз

Прогноз определяется тяжестью первичного заболевания. Если патология печени поддается терапии, симптомы могут быть практически полностью обратимы. Однако при сопутствующих заболеваниях, в том числе инфекционных, прогноз ухудшается.